p53通路
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p53是一系列被称为肿瘤抑制蛋白(也称为p53蛋白或p53肿瘤蛋白)的同源异构蛋白的统称。由TP53(人体)及Trp53(老鼠)基因编码。
该蛋白是最早发现的肿瘤抑制基因所编码的蛋白之一。p53蛋白能调节细胞周期,促使细胞出现凋亡或细胞衰老(cell senescence)等现象,从而避免细胞癌变发生。p53蛋白能保持基因组的稳定性,避免或减少突变的发生。因此被称为基因组守护者。
p53得名于1979年,因为其的分子量于SDS凝胶电泳中测得约为53kDa。不过依据氨基酸序列进行计算后发现p53蛋白的分子量应为43.7kDa。两者所测得之分子量差别是因为该蛋白中存在大量的脯氨酸残基,减缓了其在SDS胶电泳中的迁移速度。%%而此迁移速度减缓的效应在跨物种的p53蛋白皆已被观察,如人类,啮齿动物,青蛙和鱼类。%%
目前在人体内发现的p53同源异构蛋白有15种;另外由于FOXO4可和p53结合以促进细胞衰老之故,因此一些和FOXO4有竞争效应的胜肽,可借由将p53屏除于细胞核之外而成为返老药(Senolytic)。
功能
p53蛋白在避免癌症发生机制上扮演重要的角色,例如
- 细胞凋亡 (apoptosis)
- 细胞衰老(cell senescence)
- 基因组稳定性 (genetic stability)
- 抑制血管新生 (angiogenesis)
p53蛋白通过下列之机构达成避免癌症发生:
- 当DNA受损时,p53蛋白能激活DNA修复蛋白 (DNA repair proteins)。
- p53蛋白能抑制细胞生长,通过使细胞周期停留于G1/S的节律点上,以达成DNA损坏辨识。 (若能将细胞于此节律点上停留够久,DNA修复蛋白将有更充裕的时间修复DNA损坏部位,并继续细胞的生长周期。)
- 若细胞的DNA受损已不能修复,p53蛋白能起始细胞凋亡程序,避免拥有不正常遗传信息的细胞继续分裂生长。
- 激活的p53蛋白能接合于DNA,促使多个基因表达,包括基因WAF1/CIP1,其为p21蛋白之编码基因。 p21 (WAF1)接合于G1-S/CDK (CDK2) 和S/CDK复合体 (此蛋白在G1/S细胞周期节律点上有重要功能) 以抑制该复合体的活性。 当p21蛋白 (WAF1) 与CDK2形成复合体时,细胞将无法进入到细胞分裂的阶段。 而突变后的p53蛋白将可能丧失与DNA形成有效结合的能力,造成p21蛋白将无法形成,以发出停止细胞分裂的信号。 因此,受损细胞将不受控制的进行细胞分裂,最终形成肿瘤。 根据最近的研究,p53蛋白与RB1程序经由p14ARF蛋白相互调节的可能性更加提高。
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